El juego empieza con un resumen de la primera entrega: Jesse apareció, causó un montón de problemas y acabó como directora de la FBC. Después vemos a Dylan, el lunático del final del primer juego, ahora en coma dentro de una celda. Despertamos porque Jesse nos clava una estaca en el pecho. Abres los ojos sin tener ni idea de qué ha pasado, dónde estás ni quién eres. Luego toca recorrer la Casa Inmemorial en busca de tu hermana, que no aparece por ninguna parte, mientras te rodean los cadáveres de científicos y guardias, y encuentras notas en su despacho. Por lo que entendí, el edificio lleva siete años en confinamiento, desde que se desató el Hiss: esos mismos monstruos que convierten a la gente en zombis, la suspenden en el aire y la hacen murmurar. La sensación es sencilla y desagradable: recorres un lugar familiar que hace mucho se convirtió en una morgue.