Darkspore, un ejército genéticamente mutado, fue creado por los crogenitas, una raza sin igual en inteligencia. Sin embargo, Darkspore pronto escapó del control de sus creadores. Una característica distintiva de Darkspore es la presencia de E-DNA, una sustancia que puede provocar la mutación de planetas enteros. El jugador es un fugitivo escondido, Krogenite, a quien se le asigna la misión de recolectar y mejorar varios héroes genéticamente mutados de diferentes partes de la galaxia con un objetivo: usar sus habilidades únicas para evitar que Darkspore tome el control de la galaxia.