Resident Evil: Resistance es un juego de acción cooperativo en tercera persona ambientado en el universo Resident Evil. Jugabilidad en formato de 4 (supervivientes) contra 1 (el que pondrá un freno a las ruedas de otros jugadores). El quinto jugador tendrá que hacer todo lo posible para que los cuatro supervivientes mueran lo más rápido posible. Tendrá que colocar trampas, apagar las luces y monitorear lo que sucede a través de cámaras de CCTV. En cuanto a los supervivientes, cada uno de ellos tendrá su propio papel: sanador, ladrón, luchador cuerpo a cuerpo y tanque que puede soportar una gran cantidad de daño. Así, para ganar, los supervivientes tendrán que cooperar entre sí tanto como sea posible y actuar juntos.