События игры разворачиваются в Америке 1911 года, в которой Дикий Запад, как таковой уже практически распался, и технологии вроде автомобилей и пулеметов уже частично начали выходить в свет. Главный герой Джон Марстон — бывший головорез, который оставил свой промысел, чтобы жить обычной жизнью. Чтобы защитить свою семью, он вынужден вернуться в преступный мир и отправиться в путешествие по бескрайнему Дикому Западу, попутно убивая врагов и принимая участие в различных заговорах и прочих политических делах.