New Super Mario Bros. 2 — сюжет игры похож на предыдущие игры, сосредотачиваясь на усилиях Марио и Луиджи по спасению Принцессы Пич из плена Боузера и его прихвостней, «купалингов». Игра New Super Mario Bros. 2 в большей степени направлена а на сбор монет, нежели другие игры о Марио, в том числе благодаря обилию особых предметов, предназначенных для получения большого количества монет. В игре представлен особый режим Coin Rush, в котором игрок должен быстро завершить ряд этапов, собрав при этом как можно больше монет. Вскоре после выхода игры появилась возможность приобретать дополнительные уровни для Coin Rush в виде загружаемого контента.