Mary Skelter 2 es una continuación del atmosférico juego de rol con combate por turnos y vista en primera persona al estilo japonés. Los acontecimientos tienen lugar en un mundo ficticio donde la humanidad fue derrotada por un ejército de invasores alienígenas y fue encarcelada en torres vivientes que sirven como prisión. Te unirás a un grupo del movimiento revolucionario que lucha por la libertad de las personas que aún están vivas. La prisión apareció hace varios años junto con el colapso de la ciudad a su alrededor.
Ahora criaturas mortales conocidas como Marchens y pesadillas insidiosas deambulan por sus pasillos. Otsuu y La Sirenita son parte de un grupo de personas conocido como "Dawn" que intenta sobrevivir a estos horrores. Logran salvar a Alice y a un joven llamado Jack en una de las misiones. Sin embargo, al regresar a la base, Alice se vuelve loca y comienza a atacar a quienes la rodean. Ella hiere a Jack, que intentaba proteger a Otsuu y la Sirenita. Pero luego vuelven en sí y encuentran a Jack al borde de la muerte...